Studi validasi pembersihan virus: Strategi konsistensi untuk deklarasi rangkap tiga NMPA/FDA/EMA

Sistem Regulasi NMPA

Setelah lebih dari 20 tahun pengembangan, sistem regulasi keamanan virus NMPA telah membentuk kerangka regulasi yang relatif lengkap. Dokumen inti meliputi: "Metode Teknis dan Pedoman Validasi untuk Penghapusan/Inaktivasi Virus dari Produk Darah" tahun 2002 (Sinopharm [2002] No. 160) sebagai dokumen panduan khusus yang paling awal; "Prinsip Umum untuk Tinjauan Teknis Evaluasi Keamanan Virus Produk Ekstraksi Jaringan Biologis dan Produk Ekspresi Sel Eukariotik" tahun 2005 sebagai kerangka dasar untuk tinjauan teknis; "Pedoman Teknis Validasi Platform Proses Pembersihan Viral untuk Uji Klinis Produk Protein Rekombinan Terapeutik (Implementasi Uji Coba)" tahun 2024 sebagai dokumen inovatif, yang memperkenalkan konsep validasi platform untuk pertama kalinya; dan Ketentuan Umum 0238 "Pengendalian Keamanan Virus Produk Biologis" dalam Farmakope Tiongkok edisi 2025. Perlu dicatat bahwa NMPA dengan jelas menyatakan bahwa mereka akan secara bertahap menyelaraskan dengan ICH Q5A (R2), dan pedoman verifikasi platform untuk tahun 2024 merupakan cerminan dari tren ini.

Sistem Regulasi FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, yang memberikan{0}}panduan teknis tingkat umum mengenai desain, evaluasi, dan karakterisasi prosedur pembersihan virus; dan Simposium Penghapusan Virus dua tahunan yang diselenggarakan FDA (terakhir pada tahun 2023), yang menyediakan platform bagi industri untuk berinteraksi-tatap-tatap muka dengan regulator. Salah satu ciri penting dari pendekatan FDA terhadap validasi pemberantasan virus adalah dokumentasi Hal-hal yang Perlu Dipertimbangkan dan hasil lokakarya PDA mempunyai dampak besar terhadap praktik industri.

Sistem Regulasi EMA

Kerangka peraturan EMA untuk keamanan virus mencakup Pedoman CPMP/BWP/268/95 untuk Desain Studi Validasi Viral (1996), yang telah diselaraskan dan diperbarui dengan ich Q5A; Pedoman EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 untuk Evaluasi Keamanan Virus pada Obat Bioteknologi untuk Uji Klinis, yang memperjelas persyaratan data keamanan virus untuk berbagai tahap uji klinis; dan Farmakope Eropa (Ph. Eur.) (Bab 5.1.7 "Keamanan Virus"). Fitur penting dari EMA adalah persyaratan rinci untuk perlakuan statistik pada studi validasi virus, dan evaluasi statistik titer virus serta penghitungan faktor reduksi dibahas secara khusus dalam lampiran CPMP/BWP/268/95.

Menunjukkan Konsistensi Persyaratan Pemilihan Virus

Tabel 1 Perbandingan persyaratan seleksi virus ditunjukkan oleh tiga tempat

Seperti dapat dilihat dari Tabel 1, ketiga lokasi tersebut sangat konsisten dalam prinsip inti yang menunjukkan pemilihan virus, dan semuanya memerlukan penilaian berbasis risiko-untuk mencakup virus dengan karakteristik fisik dan kimia yang berbeda seperti selubung lipid/non-lipid, DNA/RNA, dan besar/kecil. Konsistensi tingkat tinggi ini memberikan dasar yang kuat untuk merancang program virus indikatif terpadu yang memenuhi persyaratan ketiga wilayah tersebut.

Mempersempit konsistensi persyaratan validasi model

Ketiga tempat tersebut mengharuskan model yang dikurangi dapat mewakili kinerja penghapusan virus dalam proses produksi dan konsisten dalam parameter proses utama. Hal ini diuraikan dalam ICH Q5A (R2) Bagian 6.2.2. Terdapat perbedaan halus berikut dalam persyaratan spesifik dari tiga otoritas pengatur: FDA dan EMA lebih menekankan pada demonstrasi ilmiah amplifikasi linier/nonlinier dari model tereduksi; NMPA mengajukan persyaratan evaluasi representasi produk yang lebih eksplisit untuk verifikasi model yang dikurangi dalam pedoman verifikasi platform; dan EMA CPMP/BWP/268/95 menyediakan metode evaluasi statistik spesifik dalam lampiran.

Konsistensi Mekanisme Inaktivasi dengan Persyaratan Kondisi Terburuk

Ketiga tempat tersebut mengharuskan penelitian verifikasi inaktivasi harus mencakup penelitian mekanika inaktivasi. "Metode Teknis dan Pedoman Validasi untuk Penghapusan/Inaktivasi Virus dari Produk Darah" NMPA dengan jelas mensyaratkan bahwa "dinamika inaktivasi virus, termasuk laju inaktivasi virus dan kurva inaktivasi, harus dipelajari". FDA juga menyoroti pentingnya kurva kinetik inaktivasi dalam menilai efektivitas proses inaktivasi pada Simposium Viral Clearance 2023. Ketiga tempat tersebut memerlukan verifikasi dalam kondisi-kasus terburuk, namun NMPA mencantumkan parameter-kasus terburuk secara lebih rinci dalam pedoman verifikasi platform.

Konsistensi metode perhitungan statistik LRV

Tabel 2 Perbandingan metode perhitungan statistik LRV di tiga tempat

Ketiga tempat tersebut sepenuhnya konsisten dalam metode penghitungan LRV, dan semuanya menggunakan rumus log10 (N0/N). Perbedaan utamanya adalah EMA memiliki persyaratan yang lebih ketat untuk penilaian interval kepercayaan (Lampiran I dan II memberikan metode statistik terperinci), sedangkan NMPA, meskipun merekomendasikan penggunaan interval kepercayaan, tidak mengamanatkannya.

Unified solution design based on ICH Q5A (R2)

Mengingat ICH Q5A (R2) telah diadopsi oleh otoritas pengatur di tiga tempat, merancang skema verifikasi terpadu berdasarkan persyaratan inti Q5A (R2) adalah cara paling efektif untuk mencapai koordinasi di ketiga tempat. Berikut beberapa saran:

Pertama, kombinasi seragam virus indikatif digunakan. Direkomendasikan untuk mengandung setidaknya virus berikut: MVM atau PPV (virus kecil yang tidak diselimuti lipid), PRV atau HSV (virus besar yang diselimuti lipid), X-MuLV (model retroviral), BVDV atau VSV (virus medium yang diselimuti lipid), dan Reo-3 (virus medium yang tidak diselimuti lipid). Kombinasi ini mampu sepenuhnya mencakup ICH Q5A (R2) dan persyaratan virus arahan dari tiga otoritas pengatur.

Kedua, gunakan desain model miniatur terpadu. Pastikan model yang direduksi mewakili proses produksi komersial pada parameter proses utama dan sepenuhnya divalidasi seperti yang disyaratkan oleh Q5A (R2). Disarankan untuk memasukkan perbandingan atribut kualitas produk, parameter proses utama, dan variabilitas proses dalam validasi model miniatur.

Ketiga, mengadopsi metode analisis statistik terpadu. Direkomendasikan agar interval kepercayaan 95% untuk LRV dihitung dalam semua studi validasi untuk memenuhi persyaratan wajib EMA dan rekomendasi NMPA/FDA. Pada saat yang sama, metode evaluasi yang komprehensif digunakan dalam evaluasi efektivitas, dibandingkan hanya mengandalkan satu ambang batas saja.

Strategi Desain Dokumen Modular

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Modul Tambahan EMA - Berisi materi tambahan untuk analisis statistik sebagaimana diwajibkan dalam Lampiran CPMP/BWP/268/95, petunjuk untuk deklarasi langkah demi langkah selama fase uji klinis.

Kesesuaian ketiga tempat tersebut diverifikasi oleh platform

“Pedoman Validasi Platform Proses Pembersihan Viral untuk Uji Klinis Produk Protein Rekombinan Terapeutik (Uji Coba)” yang dikeluarkan oleh NMPA pada tahun 2024 merupakan tonggak penting dalam koordinasi ketiga tempat tersebut. Pedoman tersebut dengan jelas menyatakan bahwa validasi platform berlaku untuk aplikasi uji klinis untuk produk protein rekombinan terapeutik yang diproduksi menggunakan sel mamalia, dan cakupan penerapannya mencakup tiga proses: inaktivasi S/D, inaktivasi pH rendah, serta intersepsi dan filtrasi virus. Meskipun pedoman ini saat ini hanya berlaku untuk yurisdiksi NMPA, persyaratan teknisnya sangat konsisten dengan ICH Q5A (R2), sehingga standar teknis yang selaras dapat dipertimbangkan ketika merancang skema verifikasi platform.

Untuk produk terapi gen, meskipun belum termasuk dalam cakupan penerapan verifikasi platform, konsep verifikasi platform "berdasarkan pengetahuan internal yang memadai, evaluasi kinerja pembersihan virus pada produk serupa lainnya" juga memiliki nilai referensi. Dengan adopsi penuh ICH Q5A (R2) oleh NMPA, cakupan validasi platform diharapkan dapat diperluas lebih lanjut.

Strategi penanggulangan yang berbeda

Dalam mengupayakan konsistensi, persyaratan diferensiasi berikut memerlukan perhatian khusus:

Persyaratan Interval Keyakinan: EMA mengamanatkan interval kepercayaan 95% untuk LRV, yang direkomendasikan untuk dimasukkan secara default dalam Protokol Terpadu untuk menghindari kebutuhan studi pelengkap. Meskipun ambang batas NMPA lebih besar dari atau sama dengan 4 log terutama untuk produk darah, namun ambang batas tersebut harus dirancang untuk memastikan bahwa efek pembersihan dari langkah-langkah proses utama tidak lebih rendah dari tingkat ini.

Studi Mekanisme Inaktivasi: NMPA secara eksplisit mensyaratkan studi tentang mekanisme inaktivasi virus, termasuk laju inaktivasi dan kurva inaktivasi. Direkomendasikan agar desain pengambilan sampel multi-titik disertakan dalam validasi semua langkah inaktivasi untuk memenuhi persyaratan spesifik NMPA. Persyaratan NMPA untuk transmisi buta generasi ketiga juga harus dipertimbangkan dalam protokol pengujian.

Komunikasi Maju

Mengingat rumitnya verifikasi pembersihan virus dan sedikit perbedaan dalam ketiga peraturan lokal tersebut, sangat disarankan untuk berkomunikasi sepenuhnya dengan berbagai badan pengatur sebelum rencana verifikasi ditentukan: komunikasi dengan NMPA dapat dilakukan melalui pertemuan Pra-IND atau saluran konsultasi teknis umum CDE, dan sangat disarankan untuk berkomunikasi dengan CDE sebelum mengadopsi verifikasi platform. Komunikasi dengan FDA dapat dilakukan melalui pertemuan Pra-IND atau Pra-BLA. Komunikasi dengan EMA dapat dilakukan melalui prosedur Saran Ilmiah. Dalam komunikasi tersebut, disarankan untuk fokus pada rasionalitas dalam mengindikasikan pemilihan virus, keterwakilan dalam mempersempit desain model, dasar untuk menetapkan kondisi terburuk, dan pertimbangan khusus untuk produk tertentu.